FoodPro Preloader

Biologi: Tre kjente ukjente


ser på tre av de mest presserende. Hvordan kan stoffresistens overvinnes? For å bekjempe motstand studerer forskerne kreftgenomet, kommer opp med nye måter å designe rusmidler, kombinere kombinasjonsbehandlinger - og ser selv tilbake til Darwins evolusjonsteori. "Sett gjennom en darwinistisk linse, er svulsten et økosystem, en blanding av celler som kontinuerlig muterer, " sier Paul Workman, leder av kreftbehandling ved Institutt for kreftforskning i London. &qu

ser på tre av de mest presserende.

Hvordan kan stoffresistens overvinnes?
For å bekjempe motstand studerer forskerne kreftgenomet, kommer opp med nye måter å designe rusmidler, kombinere kombinasjonsbehandlinger - og ser selv tilbake til Darwins evolusjonsteori.

"Sett gjennom en darwinistisk linse, er svulsten et økosystem, en blanding av celler som kontinuerlig muterer, " sier Paul Workman, leder av kreftbehandling ved Institutt for kreftforskning i London. "Du legger inn i den blandingen et veldig sterkt selektivt trykk, som er stoffet." På det tidspunktet blir det overlevelse for de mest fete. Mange celler dør; andre bruker en kombinasjon av strategier for å overleve og trives. Disse kan omfatte å produsere proteinpumper som spyler stoffet ut, øker frekvensen av DNA-reparasjon eller ved hjelp av en alternativ molekylærvei for å gjenopprette hva som helst som virker med stoffblokkene. Målrettede stoffer bidrar til den genetiske kompleksiteten: "Disse terapiene selv kan kjøre tumorer for å bli mer heterogene, " sier Charles Swanton, en medisinsk onkolog ved Cancer Research UKs London Research Institute.

En bedre forståelse av det underliggende genetiske mangfoldet av tumorceller kan hjelpe forskere til å finne ut hvordan man skal takle stoffresistens. Swanton og andre utnytter derfor stadig raskere og billigere DNA-sekvenseringsteknologi. Så langt, sier Swanton, det ser ut som om hver svulst har et sett kjernemutasjoner som deles av alle sine celler. Han kaller disse svulstens stamme. Subpopulasjoner av celler i svulsten har sine egne unike sett med delte mutasjoner; han kaller disse subpopulations 'grener'. Terapi pusser noen grener mens du sparer andre, som deretter repopulerer svulsten.

Forskere forsøker nå å se på utviklingen av svulst hos pasienter. En studie, kalt TRACERx (sporing av kreftutvikling gjennom terapi), vil tillate Swanton og en stor gruppe samarbeidspartnere å observere 850 personer med lungekreft fra diagnose gjennom terapi. Biopsier tas fra flere steder i svulster både før og etter behandling, og analyseres deretter ved sekvensering av delene av tumorgenomene som kodes for proteiner. Sammenligning av disse biopsiene bør identifisere hvilke mutasjoner som er forbundet med stoffresistens. Disse typer studier kan hjelpe genetikere til å skrive hva Swanton kaller "en evolusjonær regelbok for kreft" som kan brukes til å forutsi utviklingen av tumor uten å måtte gjøre gjentatte sekvenseringsstudier for å få fremtidige pasienter på riktig behandling.

Andre forskere er oppmerksom på at genetikk kun vil gi en del av bildet av tumor-heterogenitet og resistens mot stoffet. Variasjoner i hvordan tumorer bruker disse generene - slik de er regulert og uttrykt - gjør det også mulig for svulster å utvikle stoffresistens. "Celler som ikke er egentlig resistente mot et stoff, vil rewire sine kretser under behandling for å bli resistente" uten noen genetiske forandringer i det hele tatt, sier cellebiologen Joan Brugge på Harvard Medical School i Boston, Massachusetts.

Selv uten full forståelse av hvordan tumorer utvikler seg i kjemoterapi, kommer forskere på måter å overvinne motstand. Bruk av en kombinasjon av legemidler kan redusere mulighetene for en svulst. Her tar forskere inspirasjon fra suksessen til de antiretrovirale cocktails som holder hiv i sjakk. Som kreft har HIV et enormt genetisk mangfold og utvikler seg raskt, men den rette cocktailen av narkotika har forvandlet HIV-infeksjon fra en dødsdom for mange til en overkommelig, langsiktig tilstand. Kreft presenterer en tøffere utfordring. HIV har bare ni gener, sammenlignet med vår ca. 20.000, som gjør menneskekreftceller mye mer komplekse. Forskere forsøker fortsatt å finne ut hvordan man lager smarte kombinasjonsbehandlinger som virkelig fungerer.

James Doroshow, leder av kreftbehandling og diagnose ved US National Cancer Institute (NCI) i Bethesda, Maryland, mener at den beste måten å finne ut kombinasjonsbehandlinger er å teste mulighetene gjennom brute force. NCI har testet 5000 medisinskombinasjoner mot 60 kreftcellelinjer in vitro ; Lovende kandidater blir deretter screenet for toksisitet hos mus. Resultatene er ikke publisert ennå, men Doroshow sier at nye og uventede kombinasjoner vises.

Workmans gruppe bruker datamodeller av gennett for å sortere gjennom tusenvis av mulige stoffkombinasjoner og gener for å finne sannsynlige synergier. Han er enig i at kombinasjonsterapi er den eneste måten å overvinne motstand, men mener at nye legemidler er også nødvendig. Han anslår at bare 5% av kjente kreftgener er målrettet mot narkotika. "Hvis vi ikke kan lage narkotika mot de andre 95%, spør han, " hvordan på jorden skal vi bygge kombinasjonsbehandlingene som vil føre til en kur? "

For å gjøre saker vanskeligere, virker noen kreftfremkallende mutasjoner ved å silke svulster-suppressorgenene som vanligvis bidrar til å stoppe svulster fra å danne. Å utvikle et stoff for å blokkere fraværet av noe er en stor utfordring, sier Workman. Og noen av de gene som er forbundet med kreft, gjør proteiner hvis strukturer er ukjente. uten strukturen har kjemikere ingenting å gå på. Mange kreftgener forblir derfor, i det minste i det minste, ugjennomtrengelige.

Hvordan er sunn væv og gener involvert?
Kreft er forårsaket ikke bare av dårlige celler eller dårlige gener, men også av gode som ikke gjør det rette - et aspekt av kreft som er svært komplisert å studere og bekjempe.

Mina Bissell, biotekniker ved Lawrence Berkeley National Laboratory i California, ser potensial i et område som i stor grad er ignorert av farmasøytisk industri: støttende strukturer og ikke-kreftceller i og rundt svulster, kalt tumormikromiljøet. Signaler fra dette mikromiljøet kan stoppe en celle som har kreftfremkallende mutasjoner fra å bli kreft, og å sette en tumorcell i et annet miljø kan gjøre det gunstig. "Vi må terapeutisk fikse mikromiljøet, " sier hun.

Jacqueline Lees, assisterende direktør i Koch Institute for Integrative Cancer Research ved Massachusetts Institute of Technology i Cambridge, er enig. Det er viktig, sier hun, å tenke ikke bare på å drepe kreftceller, men også om å målrette prosesser som støtter dem, samspillet mellom tumor- og ikke-tumorceller og immunsystemet. Tumorer kan ikke trives uten visse typer signalmønstre fra deres nabokeller. "Tradisjonell medisinsk screening har savnet det, " sier Lees.

Lees studerer en prosess som kalles kreft dormancy. Noen kreftceller er oppe i svulstens tider, men kan bli reaktivert dersom de etterlates etter operasjonen. Lees prøver å avgjøre hvordan dette virker, og hvilken rolle normale celler har i hvilemodus og aktiveringsprosess.

Quiescent svulstceller er mindre utsatt for kjemoterapi fordi behandlingene er rettet mot å dele celler, og hvile som ikke deltar i den normale cellesyklusen av vekst og divisjon.

Hvilke signaler fra mikromiljøet trengs for å vekke disse cellene? Lees sier at betennelse - et tegn på aktivering av immunforsvaret - etter operasjon og behandling kan spring-start hvile celler. Deretter må en svulstcelle varmes opp sine motorer. "Det må bytte tilbake på et helt proteinprogram som tar 48 timer, og i løpet av den tiden tar det fordel av interaksjoner med normale omkringliggende celler, " sier hun. De riktige stoffene i riktig rekkefølge kan bidra til å kontrollere denne prosessen. Kjemoterapi kan bli foretatt av narkotika som våkner opp de hvile cellene. Dermed kan narkotika som undertrykker kryssstabilitet forhindre dem i å starte en svulst etter behandling.

Brystkreftceller kan bli motile og begynner å spre seg rundt kroppen. 331, 1559-1564; 2011). Det som er utrolig, sier Weinberg, er at noen av disse cellene lever, enn si frø nye svulster. "Det store gjenværende mysteriet er hvordan kreftceller kan tilpasse seg og leve i et fjernt vev, " sier han. Miljøet i hjernen eller benmarg, sier, er veldig forskjellig fra det i prostata eller bryst, hvor svulsten kan ha startet sin reise. Det kan være forskjellige nivåer av glukose og oksygen, eller det fremmede vevet kan være mer eller mindre surt. Tumorceller antas å være avhengige av vekstfaktorer, proteinsignaler og andre oppmuntrende meldinger i sitt eget vev. Likevel, noen celler danner nye svulster på andre steder. Weinberg spekulerer på at dette ikke involverer mutasjoner, men omfattende endringer i genuttrykk.

Kanskje enda mer forvirrende enn hvordan celler kan trives på et nytt sted, er det de gjør i tiden mellom ankomst og vekstspurt som starter sekundær sykdom. "Kreftceller gjør det til et fjernt organ, unnslippe blodet - og så sitter de der i ti år mens ingenting skjer, " sier tumorbiolog Klaus Pantel fra Universitetshospitalet Hamburg-Eppendorf i Tyskland. "Noe hindrer dem i å sprede seg, og så aktiverer noe disse cellene."

Hva de signalene er er ukjent. Og ikke nok folk studerer problemet, sier Chambers. "Tumor dormancy er frustrerende - som å se maling tørr, " sier hun. "Folk ønsker ikke å se svulster ikke vokse."

Det er andre barrierer for å studere metastase. Sekundære svulster som er blitt store nok til å forårsake helseproblemer og oppdages, er ofte ikke biopsiert fordi pasientene er i skjør helse. Og det er vanskelig å få et bilde av de tidlige stadiene av vekst av metastaser: de er for små til å dukke opp i avbildningsskanninger. Videre noterer Chambers, selv når folk har ideer for narkotika for å forhindre eller sakte svulstspredning, er dagens kliniske studier ikke designet for å vise denne effekten. Forsøk har en tendens til å registrere pasienter med avansert sykdom og etablerte metastaserende svulster. Potensen av et stoff for å forhindre spredning av kreft kan ikke ses i denne gruppen fordi det er for sent, sier hun.

For å behandle kreftformer som allerede har spredt, vil det være nødvendig å vite mer om metastasenes mekanikk. For det første må forskerne finne ut hvilken av de heterogene blandingene av celler i en svulst som er i stand til å spre seg, og hvordan de adskiller seg fra de andre cellene.

Brugge har utviklet en måte å finne disse tumorinitiative cellene på. Forskere i laboratoriet tar omtrent 100 celler fra en primær tumorbiopsi, skiller dem, kloner dem og gir hver sin egen genetiske strekkode. De opprettholder deretter ett sett in vitro og injiserer et annet i mus, sier Brugge. Celler med metastaserende tendenser vil vokse til svulster, og når de gjør det, fjerner forskerne dem og merker, ved hjelp av strekkoder, hvilke celler som startet de nye svulstene. Brugge kan da gå tilbake til cellene i kultur for å studere hva som skiller dem fra celler som ikke metastaserer.

En annen tilnærming innebærer å lete etter tumorceller i pasientens blod, kreftens metastatiske hovedvei. Disse sirkulerende svulstceller kan holde noen svar på mystikken til metastase - deres ranger må inkludere noen som vil danne sekundære svulster. Når de er isolert, kan de sekvenseres og avbildes, og uttrykket av deres gener kan sammenlignes med den primære svulstens.

Mange viktige detaljer om kreftbiologi forblir unnvikende, men ny teknologi hjelper forskere til å få tilgang til dem. Raskt fremmer genomisk og bioinformatikk teknikker bidrar til å overvinne rusmiddelresistens ved å forutsi hvilke legemidler som skal brukes og i hvilke kombinasjoner; Nye modeller gir innsikt i samspillet mellom normale og kreftvev. og metastaserende celler kan nå bli funnet før de gjør svulster.

Gitt denne fremgangen, finner veteranforskere grunn til optimisme. "For tjue år siden hadde jeg trodd at noen av disse problemene var uhåndterlige, sier Doroshow. "Men nå gjør jeg det ikke."

Denne artikkelen er reprodusert med tillatelse og ble først publisert 28. mai 2014.

Denne artikkelen ble opprinnelig publisert med tittelen "Biology: Three Known Unknowns" i311, 1, 123-125 (juli 2014)

OM AUTOREN (S)

Katherine Bourzac er frilansforsker i San Francisco, California .

I butikken

Volum 311, utgave 1

$ 5.99

Kreft: Mars på malignitet

  1. 1Cancer: Mars på malignitet
  2. 2Cancer dødsfall avhenger av geografi
  3. 3Therapi: Denne gangen er det personlig
  4. 4 kliniske forsøk: flere forsøk, færre tribulationer