FoodPro Preloader

Antibody Building: Trener kroppens immunsystem Hold en ny nøkkel for å avværge HIV-infeksjon?


Forskere ved National Institutes of Health har identifisert langsøkte og unnvikende bredt nøytraliserende antistoffer mot HIV i et par papirer publisert i 9 juli-utgaven av Science . Disse proteinene produsert av immunsystemet er avgjørende for å skape en forebyggende vaksine, og kan også ha terapeutisk bruk utviklet i de kommende årene eller tiårene. Varia

Forskere ved National Institutes of Health har identifisert langsøkte og unnvikende bredt nøytraliserende antistoffer mot HIV i et par papirer publisert i 9 juli-utgaven av Science . Disse proteinene produsert av immunsystemet er avgjørende for å skape en forebyggende vaksine, og kan også ha terapeutisk bruk utviklet i de kommende årene eller tiårene.
Variasjoner i individeres immunsystem kan dramatisk påvirke respons på infeksjon-HIV er intet unntak. Resultatet kan generelt vises som en bellkurve, med en gruppe mennesker hvis sykdom utvikler seg raskt, et bredt mellomsegment som vanligvis utvikler seg, og en liten gruppe "elite controllers" hvis immunsystemer er ganske effektive til å inneholde HIV viral replikasjon.
Søket etter å finne ut hvorfor har fokusert hovedsakelig på det adaptive immunsystemet, fordi CD4 + og CD8 + T-celler har en tydelig demonstrert evne til å drepe celler infisert med HIV. Men dette svaret oppstår bare noen dager, uker og til og med måneder etter at en person har blitt utsatt for hiv, og viruset har integrert seg i cellulært DNA, og etablerer livslang infeksjon. Den adaptive immunresponsen kan bare inneholde en etablert infeksjon, det kan ikke forhindre at infeksjon oppstår ved begynnelsen.
B-celler er den første forsvarslinjen mot infeksjon. De angriper ved den første eksponeringen for et patogen, og kan forhindre etableringen av infeksjon, og hiv er ikke noe unntak. Men det er flere grunner til at det har vist seg vanskelig å identifisere sitt bidrag til å nøytralisere det dødelige viruset.
HIV-overføring er ikke veldig effektiv. Eksponerte personer kan unngå infeksjon for en rekke mekaniske (barriere) og biologiske grunner, for eksempel virusets manglende evne til å trenge inn i overflaten av slimhindevev eller dendritiske celleproblemer ved å låse på viruset for å bære det til en lymfeknute. Så det er utfordrende å konkludere identifisere bidraget fra en bestemt immunrespons som kan forhindre en første infeksjon.
Gjennom årene har det blitt klart at det finnes andre faktorer enn CD4 + og CD8 + T-celler som bidrar til å kontrollere viruset i minst en del av de som er smittet med HIV.
Forskere har identifisert flere antistoffer som kan nøytralisere viruset. De fleste binder seg svakt til små, ofte dype lommer på viruset. I de fleste tilfeller, når infeksjon er etablert, utvikler raskt muterende HIV utviklingen mot de smalfokuserte antistoffene, ofte ved å legge til glykaner eller sukkerarter til den ytre konvolutt som skjolder eller blokkerer antistofftilgang til bindingsstedet.
Det som trengs er et antistoff som binder sterkt til et overflateområde på viruset, og som ikke lett kan blokkeres. Det er også viktig at bindingsstedet er sterkt bevart over de mange stammer av HIV.
Forskere ved NIH Vaccine Research Center (VRC) bestemte seg for å se på nøytraliserende antistoffer i blodet av personer som bedre kan kontrollere HIV-infeksjon. Elite-kontrollører var ikke en del av blandingen fordi de ser ut til å kontrollere HIV gjennom deres T-cellemekanismer for adaptiv immunologisk system.
Ved hjelp av sofistikerte teknikker for omvendt prosjektering, identifiserte forskerne tre proteiner som er i stor grad nøytraliserende, som de merket VRC01, VRC02 og VRC03. De isolerte også B-cellene som produserte dem.
De to første antistoffene har svært liknende kjemiske strukturer og binder seg til hivs gp120 trimer spike på overflaten. Viruset bruker trimeren til å koble sammen med en CD4-reseptor, som er den første av mange trinn som tas for å angi og infisere en vertscelle. Antistoffet og gp120-spissen binder på en måte som til dels ligner måten som spike og CD4-reseptoren binder.
Som et resultat er VRC01- og VRC02-binding særlig lang og sterk sammenlignet med bindingene dannet av andre antistoffer. Videre er bindingsstedet på gp120-spissen godt eksponert og er ikke sannsynlig å bli blokkert ved tilsetning av sukker til den virale innhyllingen.
De to antistoffene nøytraliserte 91 prosent av de 190 forskjellige HIV-isolatene som laget testet. Disse isolatene representerer alle de forskjellige klatene eller stammer av HIV som er tilstede i verden, sier John Mascola, en av VRCs forskerteamledere. Antistoffene kunne også nøytralisere alt det begrensede antallet HIV-varianter som overføres seksuelt - et sentralt punkt, fordi 80 prosent av alle nye infeksjoner skyldes seksuell aktivitet.
VRC01 og VRC02 forekommer naturlig og produseres av det som kalles RSC3-minne-spesifikke B-celler, en ekstremt sjelden komponent i immunsystemet. Ved hjelp av flytcytometri kunne NIH-teamet isolere kun 29 av disse cellene blant de 25 millioner cellene de screenet. Videre er proteiner produsert av disse B-cellene ofte umodne, og det ser ut til at proteinene må gjennomgå en serie kombinasjoner før de blir funksjonelle VRC01 eller VRC02.
Røntgenkrystallografi tillot forskerne å "identifisere bindingsstedet for [antistoffets] ned til atomnivåstrukturen .... Det er en spesielt uendelig del av CD4-bindingsstedet, som er utsatt, sier Mascola. Han kaller den kunnskapen "et blåkopi for å designe nye vaksiner. Det tillater oss å prøve å designe et protein som etterligner og presenterer det spesifikke nettstedet til immunsystemet" for å stimulere B-celler "for å krype antistoffet."
Mascola anerkjenner den komplekse naturen av VRC01- og VRC02-antistoffene, og deres lavt forekommende antall kan vise seg å være et hinder for å utvikle en vaksine. Det er for tidlig å forstå alle problemene rundt stimuleringen av antistoffproduksjon og konsentrasjonen som er nødvendig for å beskytte mot infeksjon.
VRC-forskergruppen har utformet vaksineantigener som allerede er i preklinisk studie hos små dyr. Hvis de viser seg vellykket, kan arbeidet gå videre til en ape-modell, selv om det ikke er helt klart hvordan aper kan kontrollere simian-versjonen av HIV og ikke utvikle seg til avansert sykdom. Identifikasjonen av VRC01 og VRC02 kan også bidra til å fremme en bedre forståelse av sykdommen hos aper.
Mascola sier at disse funnene også kan føre til utvikling av en "terapeutisk vaksine" eller immunbasert terapi som bidrar til å trene immunsystemet til en HIV-infisert person for bedre å kontrollere viruset uten bruk av rusmidler.
Det kan være mulig å masseprodusere disse antistoffene for passiv administrering som et supplement eller erstatning for nåværende småmolekylære legemidler som brukes til å behandle HIV. Og dersom produksjonskostnadene kan reduseres tilstrekkelig, kan det være en rolle for dem i aktuelle mikrobicider som forebyggende for HIV-eksponering.

Editor's Note (7/09/10): Denne historien har blitt redigert etter publisering for å korrigere uttalelser som identifiserte B-celler og antistoffene de produserer som en del av det medfødte immunsystemet .

Kilde for novel fugleinfluensa utbrud bestilt urentMaterialet forblir: Den evige utfordringen av søppelGolfbane som naturreservat: et sted for tiger og amfibierGiant Waves ødelegger raskt arktiske is og økosystemerGravity Measurements Bekreft Grønlands Glacier Precipitous MeltdownAmerikanske klimatdiplomater får fornyet sjanse til å finne felles jord med allierteFå feilene av genetisk modifiserte avlingerOverflodserfaring øker klimaendring